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        諾獎得主的遺產:可激活細胞穿透肽助力熒光分子探針開發
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        諾獎得主的遺產:可激活細胞穿透肽助力熒光分子探針開發

        • 分類:新聞資訊
        • 作者:
        • 來源:
        • 發布時間:2020-08-07 14:29
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        諾獎得主的遺產:可激活細胞穿透肽助力熒光分子探針開發

        細胞穿透肽(cell penetrating peptides,CPPs)是一類具有細胞膜穿透作用的短肽,帶正電荷,通常由 5-30 個氨基酸組成,可有效將蛋白質、多肽、核苷酸和小分子藥物等導入細胞。錢永健課題組在此基礎上設計了可由特定蛋白酶激活的細胞穿透肽,即可激活細胞穿透肽(activatable cell penetrating peptides,ACPPs)。

        ACPPs 由 3 部分組成:兩條帶相反電荷的肽段和可被特定蛋白酶剪切的 linker,分子呈發夾結構。正常情況下,帶負電荷的肽段會阻止 CPP(正電荷)將裝載的分子帶入細胞;而蛋白酶剪切 linker、釋放 CPP 肽段后,CPP 可進入細胞。

        小編今天要介紹的探針 AVB-620 其核心部分就是 ACPPs,AVB-620 中的 linker 可被腫瘤微環境中過表達的基質金屬蛋白酶剪切,從而實現特異性靶向腫瘤。


        基質金屬蛋白酶

        基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)是細胞外基質中的一種鋅依賴性內肽酶家族,主要功能是降解細胞外基質,維持基質動態平衡,在組織重構、器官發生、炎癥調控和腫瘤等多種生理和病理過程中起著重要作用。

        MMP-2 和 MMP-9 的表達與消化道腫瘤、乳腺癌、卵巢癌和肺癌等疾病的診斷、進展和預后密切相關,在這些腫瘤中表達升高,一般被認為在腫瘤的擴散與轉移中扮演著重要的角色。


        AVB-620

        Avelas Bioscience 公司采用錢永健的技術,開發了靶向 MMP-2 和 MMP-9 的探針 AVB-620,用于改善乳腺癌的診斷與治療。與我們之前介紹的基于配受體結合的探針不同,AVB-620 的靶向性來源于能被 MMP-2/9 特異剪切的 linker。

        探針中包含兩個熒光基團:與 CPP 連接的 Cy5 和與帶負電荷肽段連接的 Cy7。在正常情況下,探針呈發夾結構,Cy5 和 Cy7 緊鄰,由于 FRET 作用(見下文),Cy5 供體熒光淬滅,而 Cy7 受體則熒光增強。而在腫瘤微環境中,過表達的 MMP-2/9 會剪切 linker,釋放 CPP-Cy5,干擾 FRET 作用,導致 Cy5 熒光增強,Cy7 熒光減弱。此外,Cy5 上連接的 CPP 也可將 Cy5 帶入細胞中。

        通過 Cy5/Cy7 的熒光比例,就可以獲知基質中 MMP-2/9 的情況,這也被稱為熒光比例成像fluorescence ratio image)。下圖中淋巴結(箭頭)的色彩并不是真實的熒光,而是反映了熒光的比值,比值越高,顏色越紅。


        什么是 FRET?

        熒光共振能量轉移(Fluorescence Resonance Energy Transfer,FRET)指在兩個不同的熒光基團中,如果一個熒光基團(供體 Donor)的發射光譜與另一個基團(受體Acceptor)的吸收光譜有一定的重疊,當這兩個熒光基團間的距離足夠近時(一般小于100?),就可觀察到熒光能量由供體向受體轉移的現象。即以供體的激發波長激發時,可觀察到受體發射的熒光。

        簡而言之,在 AVB-620 中,Cy5 是供體,Cy7 是受體。二者的吸收峰分別是 650 和 750nm(分別對應 B 圖中的兩個峰)。而在 630nm 激發光下,未被剪切的 AVB-620 發射光譜偏向 Cy7(C 圖紅線),表明熒光能量轉移至 Cy7 受體;當 MMP-9 作用后,Cy5 被釋放,發射光譜發生了改變( C 圖藍線)。


        乳腺癌

        目前,AVB-620 主要用于乳腺癌術中離體檢測。臨床 I 期研究已完成,II 期正在進行中。

        由于探針包含兩個熒光基團,所以使用的成像系統較為復雜,需要 3 臺相機:一臺普通的白光彩色相機和兩臺熒光相機。系統可以生成 4 種實時圖像:白光彩色圖像、Cy5 和 Cy7 熒光圖像,以及 Cy5/Cy7 熒光比例圖像。

        I 期研究(NCT02391194)中共包含 27 名乳腺癌患者。給藥方式為采用術前一天或手術當天靜脈輸注。研究中首先要確定腫瘤組織的熒光比例(fluorescence ratio,FR)。研究人員比較了陰性和陽性組織的 FR,結果表明,在手術當天給藥的患者中,腫瘤組織的平均 FR 為 1.09±0.18,周圍正常組織為 0.54±0.04;術前一天給藥的患者中,腫瘤組織的平均 FR為 1.90±0.18,正常組織為 1.17±0.20。

        腫瘤感興趣區(region of interest,ROI)被定義為高 FR 區(具體數值未公布)。由此發現的腫瘤 ROI 與醫生發現的病灶和病理結果一致。表明 AVB-620 在術中鑒定腫瘤組織上有潛在的應用價值。

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